Иммунотерапия

Иммунная система представляет собой сложную сеть клеток, тканей и органов, которые работают вместе, чтобы защитить организм от чужеродных захватчиков, таких как бактерии .или вирусы. Ключевыми игроками в защите организма являются лейкоциты определенного типа. называются лимфоцитами. Различают три типа лимфоцитов: В-клетки, Т-клеткии естественные киллеры (NK).

Лимфоциты растут и развиваются в костном мозге, вилочковая железаи селезенка. Их также можно найти скоплениями по всему телу, в основном в виде лимфатических узлов. Скопления лимфоидной ткани также обнаруживаются в аппендиксе, миндалинах и аденоидах. Лимфоциты циркулируют в организме между органами и узлами по лимфатическим сосудам .и кровеносные сосуды. Таким образом, иммунная система работает скоординированно, чтобы контролировать организм на наличие микробов и других аномальных клеток.

Ключевой особенностью иммунной системы является ее способность определять разницу между собственными нормальными клетками организма, или «собственными», и клетками и другими субстанциями, чужеродными для организма, или «чужими». Каждая клетка тела несет набор характерных белков .на его поверхности. Эти идентифицирующие поверхностные белки позволяют иммунной системе узнать, что они являются клетками, принадлежащими телу. Их можно сравнить с формой, которую носит футбольная команда. Точно так же, как форма помогает квотербеку узнать, кто входит в его команду, белки позволяют иммунной системе узнать, какие клетки принадлежат телу.

Здоровые клетки имеют на своей поверхности нормальные белки. Иммунная система научилась игнорировать нормальные белки. Если поверхностные белки ненормальны, например, когда вирус заражает клетки или когда клетки становятся раковыми, они могут быть распознаны иммунной системой. Белки, распознаваемые иммунной системой, называются антигенами.

Если иностранецвещество, такое как бактерия, вирус или опухольклетка — распознается, иммунная система пытается справиться с ней. Именно «чужие» антигены на поверхности этих клеток — униформе другой команды — иммунная система идентифицирует как аномальные. Иммунная система прекрасно распознает бактерии и вирусные клетки, потому что они «выглядят» очень не так, как здоровые клетки. С другой стороны, опухолевые клетки начинались как здоровые клетки и могут выглядеть очень похоже на здоровые клетки. В результате организму может быть труднее распознавать опухолевые клетки как чужеродные.

В других случаях иммунная система может распознавать опухолевый антиген, но может быть не в состоянии вызвать достаточно сильный ответ, чтобы разрушить опухоль. По мере роста рака у них могут развиваться способы избежать атаки иммунной системы. По этим причинам у многих людей со здоровой иммунной системой все еще развивается рак, и рак все еще прогрессирует. У многих людей с раком раковые клетки сосуществуют с иммунными клетками, способными убивать рак, но раковые клетки не позволяют иммунным клеткам работать должным образом.

Биологическая терапия использует вещества, полученные из живых организмов, для лечения болезней. Эти вещества либо уже существуют в природе, либо созданы человеком в лаборатории.

Иммунотерапия считается разновидностью биологической терапии. Он направлен на усиление иммунного ответа организма и предотвращение выхода рака легких из иммунной системы. Иммунотерапия — это лечение, которое укрепляет естественную способность иммунной системы пациента бороться с раком. Вместо непосредственного воздействия на раковые клетки человека иммунотерапия обучает естественную иммунную систему человека избирательно нацеливаться и убивать раковые клетки, либо подавляя факторы, блокирующие иммунную систему, либо позволяя иммунной системе усиливать или поддерживать ответ.

Из трех основных типов иммунотерапевтических препаратов, которые в настоящее время изучаются у людей с раком легких — ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, терапевтические противораковые вакцины и адоптивный перенос Т-клеток — ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в настоящее время достигли наибольшего прогресса. Все одобренные FDA в настоящее время иммунотерапевтические препараты для лечения рака легких являются ингибиторами контрольных точек.

ЧТО ТАКОЕ ПУТЬ ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ?

Многие виды рака легких сосуществуют с Т-клетками, способными убивать раковые клетки. Тем не менее, иммунная система имеет много нормальных механизмов для подавления себя. Иммунная система имеет безотказные механизмы, предназначенные для подавления иммунного ответа в соответствующее время, чтобы свести к минимуму повреждение здоровых тканей. Эти механизмы называются путями иммунных контрольных точек. По сути, это тормоз иммунной системы.

Белки PD1/PD-L1 являются примером пути иммунной контрольной точки. Белок PD-1 находится на Т-клетках и действует как тормоз, удерживающий Т-клетки от нападения на здоровые клетки. PD-L1 — это белок здоровых клеток, но его также можно найти в раковых клетках. Когда PD-1 на Т-клетках присоединяется к PD-L1 на других клетках, Т-клетки знают, что не будут атаковать эти другие клетки. Таким образом, раковые клетки могут уклоняться от обнаружения Т-клетками, в результате чего иммунный ответ Т-клеток снижается в то время, когда он должен быть активным. Это позволяет раковым клеткам процветать.


КАК РАБОТАЮТ ИНГИБИТОРЫ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК?
Ингибиторы иммунных контрольных точек воздействуют на отказоустойчивые механизмы иммунной системы и блокируют их. Их цель — не дать иммунной системе ограничить себя, чтобы первоначальная противораковая реакция работала лучше.


КАКИЕ ИНГИБИТОРЫ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ОДОБРЕНЫ FDA?

В настоящее время существует пять одобренных FDA ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения пациентов с раком легких. Все они имеют показания к немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ). Два из них также имеют показания для пациентов с мелкоклеточным раком легкого (МРЛ). Конкретно:

Атезолизумаб (Тецентрик®):

• Одобрен для лечения первой линии взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых имеют высокую экспрессию PD-L1 (PD-L1 окрашивает ≥ 50% опухолевых клеток [TC ≥ 50%] или окрашивает PD-L1 опухоль, инфильтрирующую иммунные клетки [IC], покрывающую ≥ 10% площади опухоли [IC ≥ 10%]), без геномных аберраций опухоли EGFR или ALK
• Одобрен для лечения первой линии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без мутаций EGFR или ALK в комбинации с паклитакселом, связанным с белком, и карбоплатином.
• Одобрен для лечения первой линии взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без мутаций EGFR или ALK в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и кабоплатином.
• Одобрен для взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых рак легких прогрессировал во время или после химиотерапии, содержащей платину. Пациенты с мутациями EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих мутаций до начала лечения этим препаратом.
• Одобрен для терапии первой линии взрослых пациентов с распространенной стадией SCLC в комбинации с карбоплатином и этопозидом.
• Одобрен для адъювантного лечения после резекции (хирургического вмешательства) и химиотерапии на основе препаратов платины у пациентов с НМРЛ стадии II-IIIa, в опухолях которых экспрессия PD-L1 присутствует на ≥ 1% опухолевых клеток, как определено тестом, одобренным FDA.

Cemiplimab-rwlc (Libtayo®): Одобрен для лечения первой линии пациентов с распространенным НМРЛ — либо 1) местно-распространенным, не являющимся кандидатами на хирургическую резекцию или радикальное химиолучевое лечение, либо 2) метастатическим — опухоли которых имеют высокую экспрессию PD-L1 (показатель пропорции опухоли [TPS] ≥ 50%), как определено тестом, одобренным FDA, без мутаций EGFR, ALK или ROS1

Дурвалумаб (Имфинзи®):

• Одобрен для пациентов с НМРЛ III стадии, опухоли которых невозможно удалить хирургическим путем и у которых рак не прогрессировал после одновременного лечения химиотерапией на основе препаратов платины и лучевой терапией. (Целью этого лечения является снижение риска прогрессирования рака легких.)
• Одобрен для лечения первой линии взрослых пациентов с распространенным МРЛ в комбинации с этопозидом и либо карбоплатином, либо цисплатином.

Ниволумаб (Опдиво®):

• Одобрено в сочетании с химиотерапией платиновым дуплетом в качестве неоадъювантной терапии для взрослых пациентов с операбельным (опухоли ≥ 4 см или с положительным лимфатическим узлом) НМРЛ.
• Одобрен в качестве терапии первой линии для пациентов с метастатическим или рецидивирующим НМРЛ и отсутствием мутаций EGFR или ALK, в комбинации с ипилимумабом и двумя циклами двухкомпонентной платиновой химиотерапии.
• Одобрен в качестве терапии первой линии для взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ, экспрессирующим PD-L1 (TPS ≥ 1%), по результатам одобренного FDA теста, без мутаций EGFR или ALK, в комбинации с ипилимумабом.
• Одобрен для пациентов с метастатическим НМРЛ, у которых рак легких прогрессировал во время или после химиотерапии на основе препаратов платины. Пациенты с мутациями EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих мутаций до начала лечения этим препаратом.

Пембролизумаб (Кейтруда®):

• Одобрен в качестве единственного препарата для лечения первой линии у пациентов с 1) НМРЛ III стадии, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или радикальную химиолучевую терапию, или 2) метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 и имеют TPS ≥ 1%, как определено. с помощью теста, одобренного FDA, без мутаций EGFR или ALK
• Одобрен в качестве монотерапии для пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (TPS ≥ 1%), что определяется с помощью теста, одобренного FDA, с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, содержащей препараты платины. Пациенты с мутациями EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих мутаций до начала лечения этим препаратом.
• Одобрен в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ без мутаций EGFR или ALK в сочетании с пеметрекседом и химиотерапией препаратами платины.
• Одобрен препарат первой линии для лечения пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ в комбинации с карбоплатином и либо паклитакселом, либо паклитакселом, связанным с белком.
• Одобрен для лечения пациентов с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) [≥ 10 мутаций/мегабаза], по результатам одобренного FDA теста, которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных результатов. альтернативные варианты лечения. TMB — это общее количество мутаций, обнаруженных в ДНК раковых клеток.

Пациентам с ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями следует обсудить эти состояния со своими врачами. Те, кто принимает ингибиторы иммунных контрольных точек, должны тщательно контролироваться на предмет аутоиммунных побочных эффектов.

КАК ВВОДЯТ ИНГИБИТОРЫ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК?

Ингибиторы иммунных контрольных точек, одобренные FDA, вводятся внутривенно. Дозировки, время инфузии и графики варьируются в зависимости от препарата.

Атезолизумаб (Тецентрик®) вводится в течение 60 минут для первой инфузии. Если первая инфузия переносима, остальные инфузии можно вводить в течение 30 минут.

В качестве монотерапии его назначают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности в следующих дозах:

• 1680 мг каждые 4 недели или
• 1200 мг каждые 3 недели или
• 840 мг каждые 2 недели

В сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него доза составляет 1200 мг каждые 3 недели до химиотерапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

После завершения 4−6 циклов химиотерапии и в случае отмены бевацизумаба его назначают до прогрессирования или неприемлемой токсичности в следующих дозах:

• 1680 мг каждые 4 недели или
• 1200 мг каждые 3 недели или
• 840 мг каждые 2 недели

Cemiplimab-rwlc (Libtayo®) вводят каждые 3 недели в течение 30 минут в дозе 350 мг до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Дурвалумаб (Imfinzi®) дается в течение 60 минут:

— для пациентов с НМРЛ III стадии, до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или максимум 12 месяцев:

• при массе тела больного 30 кг и более: 10 мг/кг каждые 2 недели или 1500 мг каждые 4 недели
• если масса тела пациента менее 30 кг: 10 мг/кг каждые 2 недели

— для пациентов с распространенной стадией SCLC, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности:

• при массе тела больного 30 кг и более: по 1500 мг в сочетании с химиотерапией каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем по 1500 мг каждые 4 нед в виде монотерапии
• при массе тела пациента менее 30 кг: 20 мг/кг в сочетании с химиотерапией каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем по 10 мг/кг каждые 2 недели в виде монотерапии

Ниволумаб (Опдиво®) назначают:

• в неоадъювантной терапии: 360 мг с химиотерапией платиной в один и тот же день каждые 3 недели в течение 3 циклов
• в качестве монотерапии при метастатическом НМРЛ: более 30 минут, 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности
• для метастатического НМРЛ, который экспрессирует PD-L1 и назначается в комбинации с ипилимумабом: 3 мг/кг каждые 2 недели в течение 30 минут с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 6 недель в течение 30 минут, до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 2 лет у больных без прогрессирования заболевания
• при метастатическом или рецидивирующем НМРЛ в комбинации с ипилимумабом и химиотерапией: 360 мг каждые 3 недели в течение 30 минут с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 6 недель в течение 30 минут и два цикла двойной химиотерапии платиной на основе гистологического исследования каждые 3 недели до прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность или до 2 лет у пациентов без прогрессирования заболевания

Пембролизумаб (Кейтруда®) вводят в течение 30 минут и принимают до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или до 24 месяцев:

при монотерапии: 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель

при назначении в сочетании с химиотерапией: 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель с приемом пембролизумаба (Кейтруда®) до химиотерапии при назначении в тот же день.

НАСКОЛЬКО ХОРОШО РАБОТАЮТ ИНГИБИТОРЫ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК?

Пациенты, опухоли которых имеют высокий уровень экспрессии PD-L1, с большей вероятностью реагируют на терапию PD-1/PD-L1. Однако даже те, у кого опухоли не экспрессируют PD-L1, могут реагировать на эти методы лечения.

Не все пациенты с запущенным немелкоклеточным раком легкого, получающие иммунотерапию, реагируют на нее. Однако при определенных обстоятельствах частота ответа может быть высокой: было показано, что частота ответа на пембролизумаб (Кейтруда®) в качестве монотерапии для лечения первой линии опухолей с высокой экспрессией PD-L1 составляет около 40%.

Ответ может продолжаться после прекращения лечения. У больных может наблюдаться длительная ремиссия.

Исследователи изучают, как увеличить число людей, которые реагируют на это лечение. В клинических испытаниях, они комбинируют лечение, укрепляют иммунную систему и используют другие стратегии.

ЧЕРЕЗ КАКОЕ ВРЕМЯ МОЖНО УВИДЕТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУНИТЕТА?

Из тех пациентов в клинических испытаниях с ингибиторами иммунных контрольных точек, которые ответили, большинство отвечает в течение первых шести-восьми недель.

У очень небольшой группы пациентов (1−3%) опухоль на КТможет показаться, что сначала ухудшилось, а затем стало лучше, или может показаться, что появляются новые участки опухоли. Одна из теорий по этому поводу заключается в том, что опухоли становятся больше, потому что большое количество Т-клеток пациента перемещается в опухоль, чтобы атаковать и убить раковые клетки. Для подавляющего большинства пациентов, чьи томограммы показывают ухудшение заболевания, по крайней мере, через пару месяцев иммунотерапии, томограммы точно показывают, что иммунотерапия не работает.

В подобных случаях наилучший план действий, скорее всего, будет основан на ряде факторов. Если снимок пациента выглядит хуже, но человек чувствует себя хорошо, врач и пациент могут вместе принять решение о проведении еще одного курса иммунотерапии. Если сканирование выглядит хуже, и человек чувствует себя хуже, возможно, нет смысла продолжать этот тип терапии. В этом случае пациенту может потребоваться другой вид терапии для контроля симптомов.

УПРАВЛЕНИЕ ПОБОЧНЫМИ ЭФФЕКТАМИ ИНГИБИТОРОВ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ИММУНИТЕТА

Побочные эффекты от лечения рака легких распространены, но то, что побочный эффект распространен, не означает, что пациент будет испытывать его. Перед началом лечения пациент должен обсудить с лечащим врачом, какие побочные эффекты можно ожидать от ингибиторов контрольных точек иммунитета и как их предотвратить или ослабить. Пациент должен поговорить с лечащим врачом, если и когда появятся новые побочные эффекты, поскольку их лечение на ранней стадии часто более эффективно, чем попытки лечить их, когда они уже стали серьезными; кроме того, необходимо определить, связаны ли побочные эффекты с лечением или нет. Какие побочные эффекты возникают, могут повлиять на планы лечения в будущем. Хотя большинство побочных эффектов исчезают после окончания лечения, некоторые из них могут сохраняться длительное время.

Общие побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек как группы включают:

• Усталость
• Тошнота
• Кашель
• Трудности с дыханием
• Запор
• Скелетно-мышечная боль
• Сыпь
• Снижение аппетита

Также могут возникать более редкие, но более серьезные побочные эффекты, такие как пневмонит и другие воспалительные состояния.

Некоторые пациенты испытывают настолько серьезные побочные эффекты, что им необходимо прекратить лечение иммунотерапией. В целом, исходя из того, что было замечено на сегодняшний день, эти виды лечения хорошо переносятся большинством пациентов.

ЧТО ТАКОЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОРАКОВАЯ ВАКЦИНА?

Когда большинство людей думают о вакцине, они думают о традиционной вакцине, которую вводят для предотвращения инфекционных заболеваний, таких как корь, полиомиелит или COVID-19. В дополнение к традиционным вакцинам существует два типа противораковых вакцин. Профилактическая противораковая вакцина вводится для предотвращения развития рака у здоровых людей. Например, детям вводят вакцину против гепатита В для защиты от вирусной инфекции гепатита В, которая может привести к раку печени. Напротив, терапевтическая вакцина против рака вводится для лечения существующего рака, вызывая более сильную и быструю реакцию иммунной системы. Чаще всего они используются у пациентов в стадии ремиссии в попытке предотвратить вероятные рецидивы или рак от возвращения. Терапевтические противораковые вакцины изучаются на больных раком легких. В настоящее время не существует одобренных FDA противораковых вакцин для пациентов с раком легких.


КАК РАБОТАЮТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОРАКОВЫЕ ВАКЦИНЫ?

Вакцина против ракаТерапевтическая противораковая вакцина производится из собственных опухолевых клеток пациента или из веществ, взятых из опухолевых клеток. Они предназначены для работы путем активации клеток иммунной системы для распознавания и действия против специфического антигена на опухолевой клетке. Поскольку в иммунной системе есть специальные клетки для памяти, есть надежда, что вакцины также помогут предотвратить рецидив рака легких.

ЧТО ТАКОЕ АДОПТИВНЫЙ ПЕРЕНОС Т-КЛЕТОК?

Целью адоптивного переноса Т-клеток является улучшение способности собственных Т-клеток человека .для борьбы с раком. Для рака легких этот подход все еще разрабатывается. В настоящее время не существует утвержденных FDA методов адоптивного переноса Т-клеток для пациентов с раком легких.

При адоптивном переносе Т-клеток образец Т-клеток берется у пациента, а затем генетически изменяется, чтобы сделать Т-клетки более активными против определенных раковых клеток. Ученые могут изменить то, что находится на поверхности Т-клеток. Например, они могут добавить на поверхность Т-клетки рецептор, который нацелится на специфический антиген раковой клетки. Рецепторы работают как очень специфические липучки, которые позволяют Т-клеткам прикрепляться к раковым клеткам и убивать их. Затем Т-клетки возвращаются пациенту, и измененные Т-клетки быстро достигают своих целей.


КАК РАБОТАЕТ ПРИЕМНЫЙ ПЕРЕНОС Т-КЛЕТОК?

Обычно во время иммунного ответа Т-клетки размножаются. После первоначального ответа большая часть новообразованных Т-клеток уничтожается. Это поддерживает общее количество Т-клеток в организме на нормальном уровне. Нормальный уровень Т-клеток обычно недостаточно высок, чтобы поддерживать ответ, достаточно сильный для эффективной борьбы с раком.

Однако есть свидетельства того, что Т-клетки обладают способностью размножаться в изобилии, если их давать человеку, чья иммунная система ослаблена. Следовательно, при адоптивном переносе Т-клеток пациентам назначают химиотерапию до адоптивного переноса Т-клеток, чтобы подавить их иммунную систему. После завершения химиотерапии и ослабления иммунной системы пациенту повторно вводят сотни миллионов модифицированных Т-клеток. Цель переноса Т-клеток состоит в том, чтобы позволить иммунной системе атаковать опухоли в большом количестве, что в противном случае невозможно и таким образом, на который она не способна действовать самостоятельно.


КАК Т-КЛЕТКИ УДАЛЯЮТСЯ И ВОЗВРАЩАЮТСЯ ПАЦИЕНТУ?

Три подхода к выполнению адоптивного переноса Т-клеток:

Взятие Т-клеток из организма и замена их специальными рецепторами, называемыми химерными антигенными рецепторами (CAR). CAR распознают специфические белки, обнаруженные на поверхности раковых клеток. Затем Т-клетки CAR связываются с раковыми клетками, содержащими эти белки, и уничтожают их.
Сбор образца из настоящей опухоли и размножение Т-клеток в лаборатории.
Взятие Т-клеток из кровотока с помощью процедуры, называемой лейкаферезом .и генетически изменяя их для атаки раковых клеток, имеющих специфические антигены.
После любого из них Т-клетки затем возвращаются пациенту через инфузию

Клинические исследования продолжаются для оценки роли подходов иммунотерапии, отдельно или в сочетании с другими видами лечения.

Если вы рассматриваете возможность участия в клиническом испытании, начните с того, что спросите у своей медицинской бригады, есть ли в вашем районе такое испытание, на участие в котором вы могли бы претендовать.