Биомаркерные тесты

Варианты лечения рака легкого для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в настоящее время включают ряд таргетных методов лечения, направленных на определенные драйверные мутации, и несколько видов иммунотерапии, направленных на собственную иммунную систему пациента. Каждый из этих методов лечения может принести существенную пользу, но не всем пациентам. Чтобы врачи знали, следует ли назначать какие-либо из этих методов лечения больным раком легких, требуется тип тестирования, известный как тестирование биомаркеров.

Комплексное тестирование биомаркеров используется среди пациентов с диагностированным раком легких для определения наличия определенных мутаций или определенного белка. Это первый шаг в прецизионной медицине — обеспечение того, чтобы пациент получил правильное лечение в нужное время на основе статуса биомаркера пациента.

Этот раздел поможет пациентам:

Поймите, что такое биомаркер
Узнайте, как биомаркеры используются для принятия решений о лечении рака легких
Понять, как проводится тестирование биомаркеров

В настоящее время биопсия тканей является единственным способом подтверждения диагноза рака легкого; они также являются стандартным способом обнаружения мутаций драйвера. Однако при определенных обстоятельствах ваша медицинская бригада может также использовать жидкую биопсию — тесты, проводимые на образце крови.

Биопсия тканей

Существует множество различных методов биопсии, которые можно использовать для получения опухолевой ткани. Методика определяется локализацией и размерами опухоли, а также общим состоянием здоровья пациента. Медицинская бригада пациента обсудит с пациентом наилучшие варианты, а также риски и преимущества процедур.

К методам забора тканей относятся бронхоскопия ., эндобронхиальная трансбронхиальная игольчатая аспирация под ультразвуковым контролем (EBUS-TBNA), трансторакальная пункционная биопсия, торакоскопия, торакоцентез, медиастиноскопияи медиастинотомия.

Независимо от способа забора ткани, перед удалением ткани пациент должен подтвердить у врачей, что будет взято достаточное количество ткани, чтобы можно было провести все необходимые тесты на биомаркеры. Ткани от опухоли сохраняются длительное время, чтобы при необходимости можно было провести дополнительное обследование. Дополнительные сведения о каждом методе биопсии см. в разделе Биопсии .

Тестирование биомаркеров можно проводить на обеих первичных опухолях. и метастатические опухоли. Если образец опухоли слишком мал, чтобы провести несколько тестов, приоритет следует отдать тестированию на наличие мутаций, которые наиболее вероятны, медикаментозному лечению, одобренному FDA, или иным образом помочь в принятии решений о лечении. Поэтому в настоящее время, если имеется лишь ограниченное количество опухолевой ткани, опухоли следует проверить на наличие мутаций ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS, MET экзона 14, мутаций NTRK, RET и ROS1.

После того, как опухолевая ткань собрана, ее отправляют в лабораторию для исследования. В идеале будет проведено всестороннее тестирование биомаркеров. При комплексном тестировании биомаркеров драйверные мутации в нескольких генах проверяются одновременно, а не последовательно, включая не только те, для которых разрешено лечение, но и другие известные драйверные мутации. Некоторые из драйверных мутаций, которые в настоящее время не имеют одобренных методов лечения, могут быть проверены в настоящее время или в ближайшем будущем в клинических испытаниях, к которым может быть подобран пациент. Преимущество комплексного тестирования биомаркеров заключается в том, что при обнаружении новой мутации-мишени ее можно легко добавить к набору тестируемых мутаций. Комплексное тестирование биомаркеров проводится с помощью процесса, известного как секвенирование нового поколения или NGS.

Результаты тестирования биомаркеров анализирует патологоанатом. Все результаты лабораторных исследований биомаркеров заносятся в отчет об испытаниях биомаркеров. Хорошей идеей будет получить копию вашего отчета о тестировании на биомаркеры для собственной информации и иметь ее для демонстрации другим врачам, если это необходимо. Получение результатов теста вашим врачом может занять до четырех недель или около того.

Жидкие биопсии

В настоящее время биопсия тканей является единственным способом подтверждения диагноза рака легкого. Тем не менее, ваша медицинская бригада может также использовать жидкую биопсию вместо биопсии ткани, чтобы решить, подходят ли вам определенные таргетные методы лечения.

Жидкие биопсии для обнаружения драйверных мутаций при раке легкого в настоящее время работают следующим образом:

Когда раковые клетки умирают, они выделяют ДНК. Затем ДНК попадает в кровоток в жидкой части крови (плазме). Это называется циркулирующей опухолевой ДНК или ctDNA.
Образец крови берется из вены.
Затем образец крови отправляется в лабораторию для проверки наличия драйверных мутаций.

Результаты жидкостной биопсии обычно приходят от патологоанатома раньше, чем результаты биопсии ткани. Кроме того, тот же тип комплексного тестирования биомаркеров для множественных драйверных мутаций, проводимый на образцах тканей, можно проводить и на образцах крови. В нескольких исследованиях было показано, что жидкие биопсии могут быть очень эффективными в обнаружении драйверных мутаций, для лечения которых используются таргетные методы лечения.

В настоящее время жидкие биопсии могут помочь медицинскому персоналу пациента:

Определите, присутствует ли целевая мутация на момент постановки диагноза, и решите, подходит ли таргетная терапия.
Проверьте, не стал ли рак пациента устойчивым к таргетной терапии, и выберите следующий вариант лечения.
Следите за реакцией пациента на конкретную таргетную терапию

Если тест жидкой биопсии отрицательный, результаты биопсии ткани используются для принятия решения о лечении при постановке диагноза. Если жидкая биопсия дает отрицательный результат, а рак распространяется или возвращается, может быть рекомендована биопсия ткани. Важно отметить, что не все раковые клетки выделяют ДНК, поэтому не все пациенты могут быть успешно протестированы с помощью жидкой биопсии.

В лаборатории образец ткани, собранный во время процедуры биопсии, проверяется и анализируется патологоанатомом .. Лабораторные результаты биопсии заносятся в протокол.

Первоначальный отчет патологоанатома, который включает диагноз рака легкого, его гистологический тип и стадию, называется патологоанатомическим отчетом. (В некоторых случаях также может быть включена ограниченная информация о наличии или отсутствии нескольких распространенных биомаркеров, включая, скорее всего, EGFR и ALK.)

Однако чаще всего за первоначальным отчетом о патологии следует отдельный отчет от патологоанатома с информацией о более широком наборе результатов тестирования биомаркеров. Этот отчет обычно называется отчетом о тестировании биомаркеров (но может также называться отчетом о молекулярном тестировании или отчетом о результатах геномного тестирования). Отчет о тестировании биомаркеров основан на тестировании биомаркеров, которое проводится после первоначального диагноза рака легких у пациента. Отчет содержит важную информацию о раке пациента. В частности, в отчете о тестировании биомаркеров указывается, есть ли у пациента биомаркеры — либо драйверные мутации, либо высокий уровень экспрессии белка PD-L1, — которые указывают на то, что пациент может ответить на конкретную таргетную терапию или на иммунотерапевтический препарат, одобренный или находящийся в клинических условиях. разработка.

Обработка отчета о тестировании биомаркеров может занять еще несколько недель. Пациенты должны запросить копию отчета для своей медицинской документации. Иногда отчет также доступен в электронных медицинских картах пациентов, которые доступны через портал пациентов больницы. Отчет о тестировании биомаркеров может быть полезен для обсуждений с лечащим врачом пациента, для получения второго мнения о диагнозе и/или рекомендуемом плане лечения или для проведения клинических испытаний. (Примечание: образцы тканей также потребуются для второго мнения; как упоминалось ранее, они хранятся в течение длительного времени, поэтому будут доступны.)

Основываясь на беседах с несколькими патологами, ниже приведены две основные вещи, на которые следует обращать внимание в отчете о тестировании биомаркеров:

Биомаркер (мутация или статус PD-L1): эта информация находится на первой странице. После названия каждой проверенной мутации в отчете указывается, присутствует ли эта мутация. В некоторых случаях в отчете может быть указано «мутация, требующая принятия мер», чтобы указать, что тестирование не выявило мутации у пациента с помощью таргетной терапии, одобренной FDA. Точно так же здесь можно найти уровень экспрессии белка PD-L1 пациента.
Подходящее лекарство для биомаркера: обычно рядом со статусом биомаркера в отчете указывается лекарство или лекарственные средства (если доступно несколько вариантов), которые могут быть эффективными для пациента с этой конкретной мутацией.

Чтобы помочь вам поговорить со своей медицинской командой о тестировании на биомаркеры, загрузите наше руководство для обсуждения биомаркеров .

Перед прохождением биомаркерного тестирования:

Что вы пытаетесь найти с помощью тестов на биомаркеры?
Были ли у меня уже какие-либо тесты на биомаркеры? Какие?
Кто проводит эти тесты?
Как проводятся тесты?
Есть ли осложнения от этих тестов?
Сколько времени потребуется, чтобы получить результаты теста?
Где я могу получить дополнительную информацию о тестировании биомаркеров?
Существуют ли какие-либо ограничения тестирования биомаркеров?
Оплатит ли страховка эти анализы?

После прохождения биомаркерного тестирования:

Какие тесты делали?
Каковы результаты этих испытаний?
Как результаты повлияют на мое лечение?
Результаты теста отрицательные: нужно ли мне пройти повторное тестирование?
Результаты теста не ясны: нужно ли мне пройти повторное тестирование?
Существуют ли какие-либо лекарства, предназначенные для лечения моего типа рака легких?
Понадобятся ли мне эти тесты снова? Если да, то почему? Когда?
Есть ли какие-либо клинические испытания, открытые для меня на основе этих результатов?
Как я могу получить копию моего отчета о тестировании биомаркеров?

Какие типы биомаркеров используются для определения наилучшего лечения больных раком легких?

В настоящее время для оптимизации плана лечения больных раком легких используются два типа биомаркеров: драйверные мутации в ДНК ракачтобы определить, может ли быть подходящей таргетная терапия, и уровень экспрессии определенного белка, PD-L1, в опухоли пациента, чтобы определить, может ли иммунотерапевтическое лекарство быть подходящим.

Мутации драйверов

Все органы и ткани в нашем организме состоят из клеток, и каждая из этих клеток содержит тысячи генов .. Гены состоят из ДНК, материала, который несет определенный код, который в конечном итоге используется для создания белков, выполняющих определенные функции в клетке. Важно, чтобы каждый ген имел правильный код ДНК или инструкции для создания своего белка. Когда ДНК правильная, белок способен выполнять правильную функцию.

Когда в ДНК гена есть ошибка, говорят, что он мутировал или изменился. Мутации могут быть:

Приобретенный (или соматический): присутствует только в опухоли и не передается детям.
Наследуется (или зародышевая линия): присутствует во всех клетках организма и передается детям.

Практически все биомаркеры, которые помогают принимать решения о лечении рака легкого, приобретаются. Унаследованные биомаркеры все еще исследуются. В этом разделе мы обсуждаем только приобретенные мутации.

Мутации происходят часто, и в норме организм может их исправить. Однако, в зависимости от того, где в гене происходит изменение, небольшое изменение может остаться незамеченным организмом и стать частью плана клетки. Со временем накопление мутаций может привести к образованию опухоли. Мутации, вызывающие рак, называются драйверными мутациями.

Несколько типов мутаций драйвера вызывают рак. Вот некоторые из них:

Активирующая мутация: это изменение в последовательности ДНК, которое может вызвать изменения в белке, созданном геном, так что белок всегда активен, что приводит к неконтролируемому росту клеток.

Пример активирующей мутации при аденокарциноме легкого, разновидность немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), представляет собой BRAF V600E.

Слияние: слияние или перегруппировка происходит, когда часть одного гена сливается или прикрепляется к части другого гена. Затем слитый ген производит уникальный белок, который способствует аномальному, неконтролируемому росту клеток. Реаранжировка генов также может называться транслокацией.

Примеры генов слияния при аденокарциноме легкого включают EML4-ALK и CD74-ROS1.

Амплификация: Амплификация означает, что существует намного больше копий гена, чем обычно. Это вызывает сверхэкспрессию и приводит к повышенной активности белка и неконтролируемому росту клеток.

Примеры амплифицированных генов при аденокарциноме легких включают HER2 (ERBB2) и MET.

Делеция: Делеция означает отсутствие части или всего гена в раковых клетках. Затем удаление приводит к снижению уровня нормального белка, продуцируемого раковой клеткой, и к неконтролируемому росту клеток.

Примеры удаленных генов при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ)включают TP53 и RB1.

Рак легких человека может иметь или не иметь одну из многих известных драйверных мутаций. К настоящему времени ученые выявили более 20 различных драйверных мутаций, иногда обнаруживаемых при НМРЛ и МРЛ, и продолжают искать новые.

Эти драйверные мутации являются биомаркерами, которые используются при тестировании биомаркеров при раке легкого; их присутствие может определить, будет ли пациенту назначена одна из нескольких утвержденных таргетных терапий или будет ли он потенциально подходить для клинических испытаний разрабатываемой таргетной терапии.

В настоящее время ученые располагают наибольшим объемом информации о драйверных мутациях в подтипе НМРЛ, называемом аденокарциномой легких. У пациентов с метастатической аденокарциномой легких ведущими мутациями аденокарциномы легкого, для которых в настоящее время доступны одобренные FDA препараты для таргетной терапии, являются ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS G12C, пропуск экзона 14 MET, NTRK, RET и ROS1.

По мере развития науки мы также узнаем о мутациях на ранней стадии аденокарциномы легких.

Ученые также делают успехи в понимании мутаций при плоскоклеточном раке легкого. В то время как драйверные мутации, уникальные для плоскоклеточного рака легкого, еще не идентифицированы, драйверные мутации, которые чаще встречаются при аденокарциноме легкого, также могут возникать при плоскоклеточном раке легкого. К ним относятся мутации EGFR и мутации пропуска экзона 14 MET.

Также изучаются драйверные мутации при SCLC и других типах рака легких. Для них пока не существует таргетной терапии, одобренной FDA.

Иммунотерапевтические биомаркеры

Существует несколько биомаркеров иммунотерапии; только один белок, запрограммированный лиганд смерти 1 (PD-L1), в настоящее время используется в клинике для лечения рака легких.

БЕЛОК ЛИГАНДА ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ 1 (PD-L1)

Т-клетки являются основными иммунными клетками, которые организм использует для распознавания и уничтожения аномальных клеток. Однако иммунная системаимеет безотказные механизмы, которые предназначены для контроля иммунного ответа в соответствующее время, чтобы уменьшить повреждение здоровых тканей. Эти механизмы называются путями иммунных контрольных точек. По сути, это тормоз иммунной системы. Белки PD1/PD-L1 являются примером пути иммунной контрольной точки. Белок PD-1 находится на Т-клетках и действует как тормоз, удерживающий Т-клетки от атаки на здоровые клетки. PD-L1 — это белок, который сверхэкспрессируется на раковых клетках. Когда PD-1 на Т-клетках присоединяется к PD-L1 на раковых клетках, Т-клетки знают, что не атакуют раковые клетки. Таким образом, раковые клетки могут уклоняться от обнаружения Т-клетками, в результате чего иммунный ответ Т-клеток снижается в то время, когда он должен быть активен.

Вместо прямого нападения на раковые клетки пациента, как это делают таргетные терапии, иммунотерапевтические препараты усиливают естественную способность иммунной системы пациента бороться с раком. Тип иммунотерапии, известный как ингибиторы иммунных контрольных точек. работает, нацеливая и блокируя отказоустойчивые механизмы иммунной системы PD-L1, позволяя иммунной системе работать лучше.

Пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1 с большей вероятностью реагируют на ингибиторы иммунных контрольных точек. Однако даже те опухоли, которые экспрессируют низкий уровень или не экспрессируют PD-L1, могут реагировать на эти методы лечения.

ДРУГИЕ БИОМАРКЕРЫ ИММУНОТЕРАПИИ
В настоящее время изучаются другие типы биомаркеров иммунотерапии, в том числе:

Мутационная нагрузка опухоли (TMB): общее количество мутаций (изменений), обнаруженных в ДНК раковых клеток.
CTLA-4: белок, который при блокировке повышает способность иммунной системы убивать раковые клетки.
Микросателлитная нестабильность: ряд мутаций в микросателлитах, которые представляют собой короткие повторяющиеся последовательности ДНК.

На какие биомаркеры следует обследовать пациента?

Руководящие принципы обычно рекомендуют, чтобы все пациенты с диагнозом аденокарциномы легкого на поздних стадиях были проверены на наличие пропуска экзона 14 ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS, MET, мутаций NTRK, RET и ROS1 и белка PD-L1. Пациенты с НМРЛ стадии 1B-IIIA могут рассмотреть возможность тестирования на наличие мутаций в гене EGFR после хирургического удаления опухоли. 20

Обсуждая тестирование биомаркеров с лечащим врачом, пациент также может захотеть принять во внимание, что драйверные мутации, отличные от ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS, пропуска экзона 14 MET, NTRK, RET и ROS1, были обнаружены как в аденокарциноме легкого, так и в плоскоклеточном раке. клеточный рак легкого. Лекарства, нацеленные на многие из этих мутаций, проходят клинические испытания, поэтому для пациентов с НМРЛ важно рассмотреть комплексное тестирование биомаркеров, включающее множество мутаций, а не только восемь мутаций, перечисленных выше. Пациенты также могут спросить о тестировании на экспрессию PD-L1.

Если у пациента есть SCLC, медицинская бригада может проверить экспрессию PD-L1 и биомаркеров, специфичных для малых клеток, таких как DLL3, чтобы определить, подходит ли пациент для определенных клинических испытаний.

В таблице ниже представлены общие рекомендации по тестированию биомаркеров. Опять же, любое решение о тестировании биомаркеров должно приниматься вместе пациентом и лечащим врачом.

Аденокарцинома легкого;Стадии I, II и III;Необходимо провести тестирование на наличие мутаций в гене EGFR. Тестирование на наличие пропуска экзона 14 ALK, BRAF V600E, KRAS, MET, мутаций NTRK, RET и ROS1 и уровней белка PD-L1 во время диагностики и хирургической резекции не всегда рекомендуется, но может быть рассмотрено. Решение должно приниматься на индивидуальной основе с вашими врачами. Аденокарцинома легкого IV стадии или аденокарцинома легкого, которая рецидивировала или прогрессировала после первоначального диагноза рака легкого I, II или III стадии у пациентов, которые ранее не обследовались;Опухоли следует тестировать на ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS, пропуск экзона 14 MET, NTRK, RET и ROS1 во время постановки диагноза. Тестирование на другие биомаркеры, такие как амплификация MET и мутации HER2 (ERBB2), может быть полезным при принятии решения о приемлемости для клинических испытаний. Иммуногистохимия PD-L1рекомендуется, чтобы определить, принесет ли вам пользу иммунотерапевтический препарат в условиях первой линии (начальное лечение).; Плоскоклеточный рак легкого;Стадии I, II и III;В настоящее время тестирование биомаркеров проводится только для клинических испытаний. IV этап;Рассмотрите возможность тестирования на ALK, BRAF V600E, EGFR, KRAS, пропуск экзона 14 MET, NTRK, RET и ROS1 во время постановки диагноза. Тестирование на другие биомаркеры, такие как амплификация MET и мутации HER2 (ERBB2), может быть полезным при принятии решения о приемлемости для клинических испытаний. Рекомендуется иммуногистохимия PD-L1, чтобы определить, может ли вам помочь иммунотерапия в условиях первой линии.; Мелкоклеточный рак легкого;Все этапы;В настоящее время тестирование биомаркеров проводится только для клинических испытаний.